Câu chuyện bắt đầu tại khách sạn Merlaut một tối đẹp trời tháng 10 năm 2012. Aiden Pearce và Damien Brenks cùng hợp tác thực hiện phi vụ trộm cắp kĩ thuật cao. Damien ngồi trước máy tính ở nơi khác trong khi Aiden có mặt tại sảnh khách sạn, dùng điện thoại thông minh để kết nối với tài khoản ngân hàng của những người có mặt. Trong khi cả hai đang thực hiện quá trình rút tiền của các nạn nhân, họ phát hiện có một hacker khác cũng xâm nhập vào mạng. Damien cố gắng tìm danh tính kẻ đó trong khi Aiden vì lo sợ cả hai bị lộ, đã ngắt kết nối và rút khỏi hiện trường, bất chấp sự phản đối của Damien vì công việc chưa hoàn tất.

Lo lắng cho gia đình mình, Aiden lái xe chở em gái Nicole và hai người con của cô, Jackson cùng Lena rời thành phố. Trên đường đi, họ bị tấn công bởi hai sát thủ giết mướn đuổi theo bằng xe mô tô. Một trong số đó là Maurice Vega, kẻ đã bắn thủng lốp xe của Aiden. Xe của anh bị lật và Lena thiệt mạng khi mới chỉ 6 tuổi.

11 tháng sau, Aiden lần ra Maurice ở một sân vận động bóng chày thuộc quận Parker Square. Tra khảo Maurice bất thành về kẻ chủ mưu vụ tấn công, Aiden bỏ đi để Maurice lại cho Jordi Chin, sát thủ anh thuê làm đồng minh.

Gặp em gái Nicole (Nicky) và cháu trai Jackson trong ngày sinh nhật Jackson, Aiden tình cờ biết được đang có kẻ đe dọa Nicky. Với sự trợ giúp của Clara Lille, một thành viên mang biệt hiệu Badboy17 của nhóm hacker DedSec, Aiden mở khóa hệ thống ctOS và lần ra được chính Damien, người anh đã cắt liên lạc từ sau vụ Merlaut, là kẻ đang đe dọa em gái mình.

Damien đề nghị gặp mặt Aiden, nói rằng có một hacker giấu mặt thứ 2 tham gia trong vụ Merlaut và đề nghị cùng hợp tác để tìm kẻ đó. Vì không muốn dính dáng vào Damien và gợi lại quá khứ đau buồn nên Aiden từ chối thẳng thừng.

Damien không phải tay vừa, hắn bắt cóc Nicky và ép Aiden phải lần ra vị trí một địa chỉ IP mà theo Damien, có chứa thông tin của hacker hắn tìm kiếm. Aiden kịp cứu Jackson trước khi bị bắt cóc, và giết toàn bộ băng nhóm của Robert Racine, kẻ được Damien thuê làm việc này.

Aiden hẹn Clara đến phòng trọ của mình để nói chuyện. Tuy nhiên khi cô vừa có mặt thì cả hai bị tập kích bất ngờ bởi một nhóm giang hồ đông đảo. Sau cuộc đấu súng ác liệt và vất vả, Aiden cùng Clara chạy thoát. Clara thật sự hoang mang không hiểu chuyện gì và có phần sợ Aiden, nhưng vẫn đồng ý hẹn gặp anh sau đó.

Aiden giải thích phần nào về tình trạng của mình và Clara cho anh biết về căn cứ mật của hệ thống ctOS bị Blume bỏ hoang từ lâu, đang nằm đâu đó trên đảo Abott giữa sông, gọi là The Bunker. Qua máy quay anh ninh, Aiden biết Tobias Frewer, cựu nhân viên của Blume, là người vẫn đi sang đảo bằng một cây cầu xoay điều khiển từ xa. Aiden tìm gặp Tobias và được ông trao cho điều khiển này. Anh sang đảo Abott và tìm cách khởi động hệ thống cấp điện cho The Bunker, thứ đã bị Blume vô hiệu hóa trước đó. Nhờ vậy Aiden và Clara tìm được lối vào The Bunker, trong một tòa nhà cao tầng cũ kĩ bỏ hoang.

Bên trong căn cứ bí mật này là hệ thống máy tính trung tâm điều khiển ctOS của toàn Chicago và chúng vẫn đang trong tình trạng hoạt động tốt. Nhờ vậy, Aiden tìm ra vị trí của IP cần biết nằm đâu đó ở Rossi-Fremont, một khu nhà bỏ hoang thuộc quận The Wards. Vì khu vực đã bị ngắt kết nối khỏi ctOS một cách cố ý, Aiden đã phải đến hiện trường để khởi động hệ thống này.

Sau đó, từ The Bunker, Aiden và Clara đã xâm nhập được vào sào huyệt của Black Viceroys thông qua hệ thống máy quay an ninh. Đây là nhóm xã hội đen khét tiếng Chicago do Delford "Iraq" Wade làm thủ lĩnh. Chúng có lực lượng đông đảo tụ họp tại đây để thực hiện những phi vụ phi pháp bao gồm buôn bán ma túy, mại dâm, hối lộ, tống tiền, bắt cóc và hack mạng máy tính. Iraq có văn phòng bí mật ở tầng trên cùng, chính là địa điểm chứa IP mà Damien bắt Aiden tìm kiếm. Tuy nhiên nó được khóa kĩ bởi thẻ từ do Iraq giữ và Aiden chưa xâm nhập được. Aiden đến một ngọn hải đăng và giết Damien. Sau đó, Aiden đến một gara để "giải quyết" Maurice Vega. Game có hai cái kết cho người chơi lựa chọn: một là giết Maurice, hai là cho hắn ta một cơ hội để sửa sai.